Sąvoka „kiaušidžių vėžys“ dažnai naudojama apibūdinti daugybę skirtingų vėžio tipų, kurie pažeidžia kiaušides, kiaušintakius ir pilvaplėvės ertmę. Ar tik tipų gausa ypatingas kiaušidžių vėžys? Kokie jo vystymosi mechanizmai, atsiradimo priežastys? Galbūt žinomas tik kiaušidžių vėžiui būdingas rizikos veiksnys, vėžio žymuo?
Kiaušidžių vėžys yra viena iš labiausiai paplitusių ginekologinių onkologinių ligų, užimanti trečią vietą po gimdos kaklelio ir gimdos kūno vėžio. Deja, remiantis prognozėmis, skaičiuojama, kad iki 2040 metų sergamumas kiaušidžių vėžiu padidės apie 42 proc., o mirtingumas apie 50 proc.
Šiame straipsnyje aptarsime kiaušidžių vėžio žymenis, jų svarbą diagnostikai, gydymo efektyvumui vertinti ir ligos eigai stebėti.
Kiaušidžių vėžio tipai ir ypatybės
Maždaug 95 proc. pacienčių, kurioms naujai diagnozuojamas kiaušidžių vėžys, nustatoma epitelio karcinoma. Labiausiai paplitęs tipas yra didelio laipsnio kiaušidžių serozinė karcinoma. Manoma, kad daugeliu atveju serozinė kiaušidžių karcinoma atsiranda kiaušintakio distalinėje dalyje. Šio tipo kiaušidžių karcinoma vystosi greitai, anksti progresuoja ir yra agresyvios eigos.
Skirtingai nuo daugelio kitų vėžio formų, kiaušidžių karcinoma retai plinta hematogeniniu (per kraują) keliu. Ji plečiasi tiesiogiai iš kiaušidžių/kiaušintakių į greta esančius organus (šlapimo pūslę, storąją žarną) arba atsiskyrusios nuo pirminio naviko ląstelės fiziologiniu pilvaplėvės skysčiu pernešamos per pilvaplėvę ir pasklinda pilvo ertmėje. Tačiau retai išplinta už jos ribų.
Kiaušidžių vėžio rizikos veiksniai
Kiaušidžių vėžio rizikos veiksniai yra nuolat tyrinėjami, tačiau tikslus atsiradimo mechanizmas nėra aiškus. Paveldimas kiaušidžių vėžys sudaro apie 20-25 proc. visų atvejų. Prieš keletą dešimtmečių, kurdami genetinius modelius, mokslininkai išsiaiškino svarbiausius, polinkį susirgti kiaušidžių vėžiu lemiančius genus: BRCA1 ir BRCA2. Bendroje populiacijoje moters rizika susirgti kiaušidžių vėžiu yra 1 proc., tačiau esant BRCA1 geno mutacijai ji sudaro net 48 proc., o BRCA2 - 20 proc.
Epidemiologiniai tyrimai nustatė, kad BRCA mutacijos dažnis tarp kiaušidžių vėžiu sergančių pacienčių yra 12-14 proc. Lietuvoje BRCA mutacijų dažnis siekia 22 proc. Dar apie 31 proc. pacientų serga HRD vėžiu. Šias mutacijas nustatyti itin svarbu, nes tai turi įtakos net tik kitų lokalizacijų onkologinėms ligoms vystytis, bet ir kitų šeimos narių patikrai. Taip pat šios mutacijos svarbios ir dėl ligos prognozės, palaikomojo gydymo.
Taip pat tyrimas rekomenduojamas moterims, kurios turi šių rizikos veiksnių: nustatyti genetiniai veiksniai: BRCA-1, BRCA-2 genų mutacijos, negimdymas, nemaitinimas motinos pienu, ankstyva mėnesinių pradžia (anksčiau nei nuo 12 m.), vėlyva menopauzė (vyresnėms nei 55 m.), ovuliacijos stimuliacija ir estrogenų terapija, endometriozė.
Ankstyva diagnostika ir simptomai
Visos onkologinės ligos pradžioje yra nebylios. Liga dažniausiai diagnozuojama vėlyvų stadijų, kai navikas jau būna pakankamai didelis ir išplitęs į kitas kūno dalis. Apie 70 proc. atvejų pirminė diagnozė būna III-IV stadijos.
Vienas iš istorinių mitų apie kiaušidžių vėžį - kad tai „tylusis žudikas“, nusinešantis daug moterų gyvybių, nes ligos pradžioje ilgą laiką jos nejaučia jokių ligos simptomų. Tačiau keli tyrimai parodė priešingus rezultatus. Dauguma moterų, t.y. 9 iš 10, patyrė tokius simptomus kaip pilvo pūtimas, ankstyvas sotumo jausmas, pilvo skausmas, dažnas šlapinimasis ir tuštinimosi įpročių pokyčiai (pvz., vidurių užkietėjimas) nepriklausomai nuo stadijos ir kiaušidžių vėžio tipo. Tačiau šie simptomai taip pat gali priminti kitų, lengvesnių, dažniausiai virškinamojo trakto ligų simptomus, todėl nebūna nesusieti su onkologine liga ir gana dažnai tampa klaidingos diagnozės pagrindu.
Taip pat kiaušidžių vėžiu sergančiųjų moterų apklausa parodė, kad net du trečdaliai moterų iki diagnozės nebuvo girdėjusios apie kiaušidžių vėžį arba nieko apie jį nežinojo.
Deja, kiaušidžių vėžio atveju veiksmingos ankstyvosios diagnostikos programos nėra. Australijos universiteto atliktos apklausos duomenimis, net 64 proc. moterų klaidingai manė, kad PAP tepinėlis aptinka ir kiaušidžių vėžį. Šiuo metu tyrinėjami ir prieinami kiaušidžių vėžio žymenys, diagnostiniai tyrimai nėra rekomenduojami kaip įprastiniai ankstyvojo kiaušidžių vėžio patikros metodai, nes „galima žala gali būti didesnė už naudą“ dėl didelio klaidingai teigiamų testų skaičiaus.
Daugelis tyrėjų ir gydytojų stengiasi sukurti naujus diagnostikos metodus, kaip nustatyti ankstyvosios stadijos ligą. Atliekami vėžio žymenų tyrimai iš kraujo serumo, diagnostiniai radiologiniai tyrimai (transvaginalinis ultragarsas, kompiuterinė tomografija, magnetinio rezonanso tyrimas), skysčių iš lytinių takų tyrimas.
Kiaušidžių vėžio žymenys
Šiuo metu populiariausi kiaušidžių vėžio diagnostiniai metodai yra transvaginalinis ultragarsas ir vėžio žymens Ca 125 nustatymas. Svarbu atminti, kad tik 80 proc. atvejų kiaušidžių vėžys pasireiškia Ca 125 žymens padidėjimu, o esant I/II stadijoms - tik 70 proc.
CA 125 (kiaušidžių vėžio žymuo) yra baltyminis antigenas, kuris dažniausiai aptinkamas ant kiaušidžių epitelinių ląstelių ir kai kurių kitų organizmo audinių paviršiaus. Šis rodiklis yra vienas svarbiausių sergant kiaušidžių vėžiu, ypač epitelinio tipo, tačiau jis nėra specifiškas tik šiai ligai. Kartais CA 125 leidžia aptikti kiaušidžių vėžį jau I stadijoje, tačiau yra retų atvejų, kai net ir IV stadijoje šis rodiklis nėra pakilęs. Dėl kintančio jautrumo ir specifiškumo CA 125 nėra naudojamas kaip pagrindinis atrankos metodas visoms moterims, siekiant anksti nustatyti kiaušidžių vėžį. Tyrimas dažniau taikomas pacientėms, kurioms įtariamas kiaušidžių vėžys, arba sergančioms šia liga, gydymo efektyvumui vertinti.
Vien CA 125 tyrimas nėra pakankamas tiksliai diagnozei nustatyti. CA 125 yra vienas geriausių laboratorinių rodiklių, vertinant gydymo atsaką. Jo koncentracijos pokyčiai leidžia stebėti, kaip organizmas reaguoja į gydymą, ir aptikti galimą ligos atkrytį. Taip pat šio antigeno kiekis kraujyje gali padėti stebėti pacientus, sergančius kiaušidžių vėžiu, ir vertinti ligos progresavimą.
Nors CA 125 nėra specifinis vien kiaušidžių navikams, jis gali padidėti ir sergant kitais piktybiniais navikais (gimdos, krūties, kasos, skrandžio) ar gerybinėmis ligomis, tokiomis kaip endometriozė, miomos, menstruacijos ar kepenų cirozė.
Kiaušidžių vėžio žymuo (Ca 125) - pagrindinis kiaušidžių vėžio laboratorinis žymuo, labai tinkamas profilaktikai. Tyrimas svarbus įvertinant operacinio gydymo sėkmę ir sekant ligos eigą. Rodiklio koncentracija tuo didesnė, kuo didesnis navikas ar jo metastazės. Rodiklis gali padidėti ir sergant gerybinėmis ginekologinėmis ligomis. Tyrimą svarbu atlikti moterims, kurių šeimose yra sergančių krūties ar kiaušidžių vėžiu. Kiaušidžių vėžio žymens rodiklio koncentracijos mažėjimas yra siejamas su teigiamu gydymo poveikiu.
Kiaušidžių vėžio žymuo kraujyje pakyla sergant gimdos kaklelio, storosios žarnos, krūties ir plaučių vėžiu. Rodiklis taip pat gali pakilti ir sergant gerybinėmis ginekologinėmis ligomis. Šio antigeno kiekis serume didėja ir normalaus nėštumo bei mėnesinių metu. Kuo rodiklio koncentracija yra didesnė, tuo yra didesnis navikas ar jo metastazė.
Epitelinio kiaušidžių vėžio žymuo (HE4) - skirtas įvertinti epitelinio kiaušidžių vėžio riziką moterims, kurioms aptikti dariniai mažajame dubenyje, jo ankstyvai diagnostikai. Vėžio žymuo HE4 tiksliau už Ca125 žymenį, ypač I-os epitelinio kiaušidžių vėžio stadijos atveju, padeda atskirti gerybinius kiaušidžių darinius nuo vėžio. Vienas vėžio žymuo HE4 ar kartu su žymeniu Ca125 naudojami epitelinio kiaušidžių vėžio eigos stebėsenai gydymo metu ir po jo.
HE4 norminiai dydžiai: mot. premenopauzė - < 92,1 pmol/l; mot.
Rekomenduojama He4 atlikti kartu su kiaušidžių vėžio žymeniu CA-125 - epitelinio kiaušidžių vėžio rizikai įvertinti moterims, kurioms nustatyti dariniai apatinėje pilvo dalyje prieš ir po menopauzės, ypač ankstyvajai vėžio diagnostikai. Tyrimas taip pat yra naudojamas epitelinio kiaušidžių vėžio gydymo efektyvumui vertinti ir sekant ligos eigą. Taigi He4 kiaušidžių vėžio žymenį svarbu atlikti visoms moterims, kurių šeimose yra sergančių kiaušidžių vėžiu.
Šis tyrimas taip pat yra svarbi ROMA (Risk of Ovarian Malignancy Algorithm) dalis - tai algoritmas, kuris, kartu su HE4 tyrimu, padeda įvertinti kiaušidžių vėžio riziką moterims, kurioms nustatyti dubens dariniai.
Tyrimo principas: CA 125 koncentracija nustatoma imunocheminiu metodu iš veninio kraujo. Rezultatai pateikiami TV/ml vienetais.
Kiti vėžio žymenys
- Skrandžio vėžio žymuo (Ca72-4) - pasirinktinas stebėti skrandžio, mukozinės kiaušidžių karcinomos ir virškinimo trakto vėžio eigai stebėti gydymo metu.
- Karcinoembrioninis antigenas (CEA) - jo kiekis kraujyje tiriamas atliekant daugelio vėžio rūšių klinikinį stebėjimą (tai nespecifinis žymuo nustatant pirminį naviką, tačiau jis įrodo patį piktybinį procesą, naudojamas kartu su specifiniais vėžio žymenimis). Dažniausiai tiriamas stebint skrandžio, žarnyno, krūtų, plaučių, kasos, galvos ir kaklo navikus po gydymo.
- Kasos vėžio žymuo (Ca 19-9) - pagrindinis kasos vėžio rodiklis, pasižymintis net 80 proc. tikslumu. Esant kasos vėžiui, rodiklio koncentracija kraujyje tiesiogiai siejasi su naviko dydžiu ir stadija (jeigu navikas didesnis, bus didesnė ir CA-19-9 reikšmė).
Atliekant šį tyrimą kartu su karcinoembrioninio antigeno (CEA) tyrimu bei nustačius abiejų rodiklių padidėjimą, galima įtarti tulžies puslės, storosios žarnos bei skrandžio vėžį ar vėžio metastazes kepenyse.
CEA tyrimas laikomas geriausiu neinvaziniu metodu storosios ir tiesiosios žarnos vėžiui stebėti, jo eigai prognozuoti. Pooperaciniu periodu šis tyrimas kartais yra jautresnis parametras negu kompiuterinė tomografija ar endoskopija. Rūkantiems asmenims šis žymuo gali būti padidėjęs ir nesant onkologinės ligos.
Skrandžio vėžio žymuo (Ca 72-4) - geriausias skrandžio vėžio laboratorinis rodiklis. Rodiklio kiekis kraujyje tiriamas sekant skrandžio vėžio eigą, vertinant atsaką į gydymą, operacijos radikalumą. Skrandžio vėžio žymuo (Ca 72-4) dažnai derinamas su kiaušidžių vėžio žymeniu (Ca 125), norint patvirtinti diagnozę ir vertinti kiaušidžių vėžio eigą.
Karcinoembrioninis antigenas (CEA) - glikoproteinas, kurį išskiria vaisiaus virškinamojo trakto ląstelės. Tyrimas yra svarbus diagnozuojant piktybinius susirgimus, tačiau jis nėra atliekamas vienas. Jo rodikliai gali būti padidėję esant kasos, krūties, gimdos kaklelio, tam tikros rūšies kiaušidžių, plaučių bei prostatos vėžiams.
Apibendrinant galima teigti, kad mirtingumas sergant kiaušidžių vėžiu net tris kartus didesnis nei krūties vėžiu. Vėžio statistikoje dažnai vartojamas terminas „penkerių metų išgyvenamumas“. Šis rodiklis geriau atspindi ilgalaikę konkrečios vėžio rūšies prognozę. Išsivysčiusiose šalyse penkerių metų kiaušidžių vėžiu sergančių moterų išgyvenamumo rodikliai yra 36-46 proc., kai kuriose šalyse šis rodiklis dar mažesnis. Kai krūties vėžiu sergančių pacienčių išgyvenamumas yra apie 90 proc., t.y. iš 10 krūties vėžiu sergančių moterų penkerius metus išgyvena 9, o kiaušidžių vėžiu - tik 3-4 moterys.
Penkerių metų išgyvenamumo rodikliai sergant kiaušidžių ir krūties vėžiu:
| Vėžio tipas | Penkerių metų išgyvenamumas |
|---|---|
| Krūties vėžys | ~90% |
| Kiaušidžių vėžys | 36-46% |
Gydymo galimybės ir iššūkiai
Onkologinių ligų gydymas tobulėja. Standartinis progresavusio kiaušidžių vėžio gydymas - operacija ir šeši chemoterapijos ciklai. Deja, bet dažniausiai šis pradinis gydymas neapsaugo nuo ligos atsinaujinimo. Nepaisant to, kad po pirminio gydymo nelieka ligos požymių, net 70 proc. pacienčių liga progresuoja per pirmuosius dvejus metus. Išgyvenamumas po kiekvieno kitos eilės chemoterapinio gydymo kaskart trumpėja dvigubai dėl išsivystančio atsparumo gydymui.
Literatūros duomenimis, maždaug 2 iš 10 kiaušidžių vėžio atvejų yra paveldimi. Dažniausiai tai yra BRCA1 arba BRCA2 genų mutacijos. Taip pat reikėtų žinoti, kad BRCA 1 ir BRCA2 mutacijos būna ir nepaveldimos, t.y. įgyjamos begyvenant ir vadinamos somatinėmis genų mutacijomis. Su BRCA genų mutacijomis susijusio kiaušidžių vėžio ląstelės turi didesnę priklausomybę nuo fermentų poli (ADF ribozės) polimerazių (PARP-1, PARP-2, PARP-3), kurios ištaiso DNR pažaidas ir įgalina tęsti ląstelių dalijimąsi.
Verta paminėti, kad literatūros duomenimis, nepaisant BRCA statuso, dauguma pacienčių ligos atkrytį patiria per 10-18 mėn. Apie 30 proc. kiaušidžių vėžiu sergančių pacienčių gali turėti ir kitas genetines mutacijas, kas sukelia didelio laipsnio genomo nestabilumą, taip vadinamas homologinės rekombinacijos trūkumo (HRD) teigiamas kiaušidžių vėžys. Šiai grupei pacienčių taip pat buvo įrodyta palaikomojo gydymo PARP inhibitoriais veiksmingumas. Tyrimo rezultatai parodė net 11,5 mėn. ilgesnį laiką be ligos progresavimo skiriant PARP.
Taip pat buvo tirta PARP inhibitorių veiksmingumas ir nesant šių mutacijų. Deja, Lietuvoje palaikomajam gydymui po pirmos eilės gydymo PARP inhibitoriai nėra kompensuojami.
Onkologinių ligų gydymo tendencijos - personalizuota medicina. Tai reiškia, kad gydymas parenkamas individualiai, atsižvelgiant į žmogaus sveikatos būklę, gretutines ligas, vėžio parametrus, genetinius pakitimus. Auksiniu gydymo standartu išlieka operacinis ir chemoterapinis gydymas, tačiau, siekiant kuo geresnių rezultatų, labai svarbu gydymą individualizuoti. Vienas iš tokių metodų - genetinis testavimas.
Daugumai kiaušidžių vėžių sergančių pacienčių po operacijos ir chemoterapijos nelieka ligos požymių, tačiau, kaip jau minėta, net 70 proc. atvejų liga progresuoja per pirmuosius trejus metus. Šiuo metu PARP indikacijos išsiplėtė ir jo būtų galima skirti tiek monoterapijai, tiek derinyje palaikomajam gydymui po pirmaeilės chemoterapijos. Šiandien šio vaisto galima skirti net tik tuomet, kai yra nustatoma BRCA mutacija, bet ir tuo atveju, kai vėžys yra HRD.
Iššūkiai ir ateities perspektyvos
Kokie svarbiausi ar didžiausi iššūkiai diagnozuojant ir gydant kiaušidžių vėžį? Kiaušidžių vėžys yra moterims „šnabždanti“ liga. Todėl siekiant kuo anksčiau ligą diagnozuoti, svarbus ne tik šeimos gydytojų, bet ir pačių moterų budrumas.
Svarbiausi kiaušidžių vėžio žymenys:
- CA 125
- HE4
- CA72-4
- CEA
- CA 19-9
Taigi, kiaušidžių vėžio žymenys yra svarbūs instrumentai, padedantys diagnozuoti, stebėti ir gydyti šią klastingą ligą. Nors jie nėra idealūs ir turi savo apribojimų, tačiau teisingai interpretuojami, gali padėti pagerinti pacienčių išgyvenamumą ir gyvenimo kokybę.